Одночасне введення дитячих вакцин важливий напрям у по-літики охорони здоров`я

, Що відрізняється безпекою та ефективністю [1]

Гейл Е. Кінг, д-р мед., Канд. наук з організації охорони здоров'я, Стівен К. Хадлер, д-р мед.

Безпека та імуногенність дитячих вакцин, що вводяться одночасно - це важливі питання, оскільки з'являються нові антигени і зростають зусилля, спрямовані на те, щоб прищеплювати дошкільнят при першій же можливості. Батьки та працівники медико - санітарної допомоги стурбовані можливістю збільшення побічних ефектів і зниження ефективності при одночасному введенні різних вакцин. У даній статті ми торкаємося цих хвилюючих питань за допомогою аналізу наявних даних. Ці дані показують, що одночасне введення найбільш поширених дитячих вакцин - це безпечна і дієва практика. Це також і політика, що має вирішальне значення для досягнення національної мети 90%-ного охоплення щепленнями 2-річних дітей до 1996г.1

Введення декількох вакцин зазвичай рекомендується майже для всіх вікових груп у рамках календаря щеплень, рекомендованих Консультативним комітетом з практичної імунізації (ККПІ) 2 і Американської академії педіатрії (ААП) 3 (Таблиця 1). З додаванням кон'югатной вакцини проти інфекції, викликаної Haemophilus influenzae (Hib) для немовлят у 1990р. і вакцини проти гепатиту В у 1991р., що існують в даний час календарі щеплень як в ККПІ, так і в ААП рекомендують давати одночасно від двох до чотирьох вакцин при кожній парафії на щеплення протягом першого року життя. Більш того, ККПІ рекомендує давати всім дітям у віці 15 місяців по три-чотири вакцини, що містять в цілому вісім антигенів.

Як ККПІ, так і ААП закликають медпрацівників вводити всі визначені вакцини за будь-якої можливості для того, щоб завершити імунізацію до закінчення 2-го року життя. Однак календарі дитячих щеплень залишаються гнучкими і дозволяють виконувати щеплення в різний час з тим, щоб не робити кілька уколів за одне відвідування. Особливо це стосується тих дітей, чиї батьки (або піклувальники), судячи з усього, сумлінно приведуть їх на наступні щеплення.

Таблиця 1.

Рекомендований ККПІ і ААП календар щеплень для нормальних немовлят і дітей

HbOК = олігосахаридних кон'югат Haemophilus influenzae типу b.

PRP-T = капсулярної полісахарид Haemophilus influenzae типу b, кон'югованих з правцевим анатоксином.

PRP-OMP = капсулярної полісахарид Haemophilus influenzae типу b, кон'югованих з комплексом білка зовнішньої мембрани N.meningitidis.

* Рекомендовано ККПІ.

** Рекомендовано ААП.

*** Рекомендовано ККПІ в будь-який час у віці від 12 місяців до 15 місяців.

¤ Факультативний графік щеплень проти гепатиту В можна починати у віці від 1 до 2 місяців.

¤ ¤ Рекомендовано ККПІ в будь-який час у віці від 6 до 18 місяців.

Важливість поєднаного введення вакцин

Одночасне введення всіх вакцин, покладених дитині - це важлива стратегія, покликана забезпечити виконання щеплень за календарем. Чим більше разів членам сім'ї доводиться водити дитину на щеплення до медпрацівникові, тим більша ймовірність того, що дитина не була в якісь щеплення і залишиться незахищеною. Одночасне введення вакцин також є важливою стратегією вакцинації, нехай і з запізненням, тих дітей, які вчасно не отримали вакцин. Останні дослідження показують, що для тих дітей, які пізно - у віці старше 3-х місяців - починають свій графік щеплень, ймовірність отримання належних щеплень до моменту досягнення ними 2-річного віку в три рази менше, ніж для дітей, яким вводити серії вакцин починають своевременно.4, 5

Важливість своєчасної вакцинації була графічно продемонстрована в ході епідемії кору 1989 - 1991рр. в США, що вразила головним чином дошкільнят, які виявилися вразливими, оскільки не отримали корової вакцини в належному возрасте.6 Дослідження спалахів показали, що більшість випадків захворювання на кір можна було б запобігти, якщо б корова - паротитної - краснушная (КПК) вакцина вводилася при введенні інший вакціни.7, 8

Низькі показники охоплення по всіх вакцин серед дітей дошкільного віку, зокрема не досягли 2-х років, залишаються проблемою в програмах імунізації в Сполучених Штатах.9 Дані досліджень, присвячених охопленням щепленнями, неодноразово показують, що неотримання дітьми всіх вакцин, які їм покладені - це серйозна причина низького охоплення щепленнями. Обстеження звітної документації в 21 місті Сполучених Штатів показали, що лише від 42 до 65% дітей, що у школу, мали всі необхідні щеплення до свого першого дня народження, і лише від 10 до 42% мали ці щеплення до свого другого дня народження (B . Zell, готується до друку). Ці дослідження також показали, що при введенні 4-ї дози коклюшно - дифтерійно - правцевою вакцини (АКДС) одночасно з КПК показники охоплення щепленнями АКДП - вакцини можна підняти на 9 - 17%, і якби були використані всі можливості для поєднаних вакцинацій, то число дітей, належним чином прищеплених до 2-річного віку, зросла б приблизно на 20% (V. Dietz, ПП, 1992р.). Дослідження, проведене нещодавно в штаті Небраска, показало, що 77% дітей, які відстали від своїх календарів щеплень у віці 24 місяців, могли б мати всі щеплення вчасно, якщо б належні вакцини їм вводили сочетанно.5 Реєстраційні дані зі щеплень, взяті із звітів при проведення аудиторських перевірок в штаті Джорджія, показали, що охоплення вакцинацією значно підвищується при скороченні числа втрачених можливостей для поєднаного введення вакцин. 1 0

Методи аналізу

У цьому аналізі ми розглядаємо дані про безпеку та імуногенності, що стосуються поєднаного введення дитячих вакцин. Сюди включені дослідження тільки по тих вакцин, які в даний час рекомендуються ККПІ і ААП для перших 2-х років жізні.Наіболее актуальні дослідження розглядаються стосовно до груп, відповідним класифікаціям календарів щеплень. У тексті коротко розглянуті деякі інші дослідження, а в Таблицях 2 і 3 зібрані відомості з усіх розглянутих дослідженням.

АКДС і поліомієлітная вакцини

Більшість досліджень, присвячених введенню АКДП-вакцини в поєднанні лише з тривалентної оральної поліомієлітної вакциною (ТОПВ) були завершені до 1970р., Тобто до того, як в графіки дитячих щеплень були включені кон'югатние вакцини Haemophilus influenzae і вакцина проти гепатиту В. Про безпечність та клінічної ефективності цього поєднання серйозно свідчать результати наукових досліджень і майже 30-річна практика регулярного застосування, при якій число нових випадків цих захворювань значно зменшилася . Читач може подивитися роботи Parkman et al.55 і Halsey and Galazka56, які підсумовували дані безлічі таких наукових досліджень.

Дані по сумісному застосуванню АКДП-вакцини та інактивованої поліомієлітної вакцини (ІПВ) менш об'ємні. Зазвичай вони показують хорошу реакцію на ІПВ, але мінливу реакцію на кашлюковим антигени. Незважаючи на гарну ефективність при практичному застосуванні, недавні дослідження вказують на те, що різні цільноклітинним кашлюковим вакцини викликають різний антитільний відповідь і що така відповідь може бути ослаблений, якщо давати АКДС у поєднанні з інактивованої поліомієлітної вакциною. Проте ж немає ясності з приводу клінічної значущості цих висновків, оскільки титри кашлюкових антитіл зазвичай погано корелюють із захистом від болезні.13, 39, 57, 58

При проведенні випробувань вакцин в Сполучених Штатах і Канаді Baker et al.13 виявили знижений відповідь на кожен з п'яти кашлюкових антигенів при введенні АКДС спільно з ІПВ (як у вигляді чотиривалентний вакцини, так і як дві вакцини окремо в різні місця) в порівнянні з відповіддю при одночасному введенні АКДС (тієї ж фірми-виробника) та ОПВ. У п'ятдесяти восьми дітей, щеплених трьома дозами АКДС і ІПВ, були філаментозние гемаглютиніни в кількості 14,3 (асоційована вакцина) і 30,6 (при одночасному введенні в різні місця) одиниць ферментного імуноаналізу (ФІА) в порівнянні з 69,7 одиниць ФІА у дітей, у поєднанні щеплених вакцинами АКДС і ОПВ.

Qureshi et al.39 виявили невелике зменшення величини среднегеометрической титру (СГТ) кашлюкових агглютининов при одночасному введенні АКДС і ІПВ, однак не було відзначено значних відмінностей в чисельності дітей, у яких були досягнуті титри, вважаються захисними. Проте ж, оскільки вакцини кашлюку можуть значно різнитися за імуногенності, а рандомізованих випробувань з аналогічними АКДС-вакцинами, що вводяться як разом з ІПВ, так і без ІПВ, було проведено небагато, немає ясності з приводу того, чи має місце негативний вплив, а також з приводу значущості ослабленого відповіді.

АКДС, поліомієлітная і КПК вакцини

Одночасне введення КПК, АКДС та ТОПВ вакцин у віці 15 місяців рекомендується ККПІ з 1986р. Ні в одному з досліджень, присвячених вивченню цього поєднання вакцин (хоча таких досліджень опубліковано мало), немає вказівок на те, що одночасне введення вакцин може викликати якісь проблеми.

Найбільш повне проспективне дослідження, яке безпосередньо оцінило безпеку та імуногенність вакцин КПК, АКДС та ТОПВ при їх спільному введенні, провели Deforest et al.49 Вони вивчили 776 дітей у віці від 14 до 23 місяців, які раніше вже отримали 3 дози АКДП та 2 дози ТОПВ. З суб'єктів дослідження методом випадкового відбору були сформовані експериментальна група, яка отримувала одночасно КПК, АКДС та ТОПВ, і контрольна група, яка отримувала КПК плюс плацебо, при цьому АКДС і ТОПВ давали через 2 місяці. Не було відзначено значних відмінностей у виникненні місцевих або загальних реакцій в якійсь з груп. Місцеві реакції на КПК реєструвалися значно частіше, коли в іншу руку одночасно вводили не плацебо, а АКДС (39% проти 6%). Титри антитіл, що забезпечують захист від кору, паротиту, краснухи, дифтерії, правця та поліомієліту вироблялися більш ніж у 96% суб'єктів дослідження в обох групах. Мінімальні захисні титри антитіл до кашлюку не були встановлені, однак більш ніж у 98% дітей рівень вироблених кашлюкових антитіл склав = 16 (пряма реакція цільноклітинним аглютинації).

Таблиця 2.

Вивчення поєднаного введення АКДП, поліомієлітної, Haemophilus influenzae типу B і гепатитний У вакцин

Berger and Just48 повідомили про дослідження із залученням 242 швейцарських дітей, які були розділені на дві рівні групи. Одна група отримувала КПК одночасно з АКДП та ТОПВ, а інша група одержувала спочатку КПК, а вже згодом - АКДП та ТОПВ. Реакції були слабко виражені і спостерігалися з однаковою частотою в обох групах. Аналогічним чином були відсутні відмінності між двома групами в показниках сероконверсії по відношенню до кору, паротиту та краснухи.

Krugman et al.52 виявили задовільний серологічний відповідь

і не виявили серйозних побічних ефектів при введенні моновалентних корової, паротитної і краснушной вакцин спільно з ТОПВ. Також два невеликих дослідження, проведених в Індії Symoes54 і John51 із застосуванням моновалентною корової вакцини, змішаної в одному шприці або з АКДП-вакциною, або з АКДС у поєднанні з інактивованої поліомієлітної вакциною (АКДСП-ІПВ), продемонстрували задовільну сероконверсію по корові антитіл, при цьому не було відзначено відмінностей у ставленні побічних ефектів.

Система ЦББ з нагляду за побічною дією імунізації.

Оскільки відомо, що вакцини КПК та АКДП викликають місцеві реакції і підвищення температури, існує занепокоєння з приводу того, що при одночасному введенні цих вакцин їх сукупний вплив може викликати більш важкі реакції. Результати клінічних досліджень, 49, 59-61 а також дані Системи моніторингу щодо побічної дії іммунізаціі62 показують, що більшість повідомлень про лихоманці і судомах після введення вакцини АКДП окремо від КПК - це реакції, що відбуваються протягом 3-х днів після вакцинації, тоді як лихоманка і судоми, пов'язані з вакциною КПК, що вводиться окремо від АКДС - це події, що наступають через 4 - 14 діб після щеплення. Тому нам не слід очікувати сукупного (взаємодоповнюючого) ефекту після одночасного введення обох вакцин.

Інші дані Системи моніторингу щодо побічної дії іммунізаціі62, отримані до появи перших рекомендацій ККПІ по поєднаної імунізації вакцинами АКДС, ТОПВ і КПК у віці 15 місяців, також вказують на те, що реакції не посилюються при одночасному введенні вакцин АКДС, КПК і ТОПВ.63 У період з 1982 по 1985рр. в штаті Айдахо, де в 2-х районах ці вакцини вводилися окремо, а в 5 районах вони вводилися одночасно, моніторинг побічної дії після застосування понад 100 000 доз цих вакцин виявив у дітей, які отримували вакцини КПК та АКДП окремо, показники несприятливих реакцій , аналогічні спостерігався у дітей, яким ці вакцини вводилися одночасно. Також повідомлення про побічні дії в період з 1982 по 1985рр. з штату Луїзіана, де вакцини АКДП та КПК вводилися поєднанні вже з 1970-х років і де мова йшла про більше 360 000 введених доз вакцини, вказують на те, що показники побічних реакцій схожі з тими, які реєструються по всій країні, де по більшій частини дози вакцин АКДС і КПК вводяться окремо. Досвід штату Теннессі, де в 1985р. було рекомендовано проводити сочетанную вакцинацію і де вводили щорічно понад 50 000 доз вакцин КПК та АКДП 15-місячним дітям, показав, що кількість загальних реакцій або судом не зросла за період з 1982 по 1985рр., тобто за термін, протягом якого, як вважалося, походив стабільне зростання кількості доз вводяться одночасно вакцин КПК та АКДП в результаті інтенсивного проведення такої схеми Департаментом охорони здоров'я штату.

АКДС, поліомієлітної і кон'югатние вакцини

Дифтерійно - правцевим - коклюшна, трівалентная оральна поліомієлітная і Hib вакцини - це група найбільш часто вживаних вакцин. В даний час в США ліцензовані чотири кон'югатние вакцини H. influenzae, три з яких призначені для дітей. Більшість досліджень, присвячених цьому поєднанню, були виконані у США або в Фінляндії, і вони зосереджені переважно на безпеці та ефективності Hib вакцин в рамках до-або послеліцензіонних випробувань, при яких Hib-вакцину вводили у віці 2, 4 і 6 місяців одночасно з вакцинами АКДС і ТОПВ. Незважаючи на те, що деякі з цих досліджень не включали в себе окрему порівняльну групу, їх результати корисні в якості показника видів і тяжкості побічних реакцій, що виникають при спільному введенні трьох вакцин. Цей великий масив даних серйозно говорить на користь поєднаного введення вакцин Hib, АКДС та ТОПВ як безпечної та ефективної процедури.

H. influenzae типу b капсулярної олігосахарид кон'югований з CRM197 мутантним дифтерійним токсином (HbOC). Black et al.15, 64 вивчили кілька тисяч дітей, яким була введена вакцина HbOC; більшість дітей також отримували одночасно вакцини АКДП та ТОПВ. Клінічна ефективність для HbOC склала 100%; 97% перевірених вакцин викликали вироблення захисних титрів анти-PRP антитіл. Вони здійснювали подальше спостереження за 6887 суб'єктами за допомогою телефонних опитувань для порівняння частоти виникнення побічних реакцій, які відбувалися з дітьми, які отримували вакцини HbOC та АКДП в різний час або одночасно. Соматичні реакції у дітей, які отримували вакцини одночасно, реєструвалися рідше, ніж у дітей, які отримували їх у різний час, проте ці відмінності не були статистично значущими. Вони також показали, що частота випадків госпіталізації досліджуваних дітей протягом 2-річного періоду подальшого спостереження була аналогічна даними для контрольної групи. На додаток до цього, частота випадків синдрому раптової смерті дітей (СВСД) була менше серед дітей, що входять у досліджуваний контингент, у порівнянні з усіма дітьми в усіх трьох країнах, з яких відбирали обстежуваних.

Капсулярні полісахарид Haemophilus influenzae типу b, кон'югованих з комплексом білка зовнішньої мембрани N.meningitidis (PRP-OMP). Проведене Santosham et al.41 дослідження вакцини PRP-OMP, що вводиться за графіком двома дозами грудним дітям з племені навахо, дало результати, аналогічні отриманим Black et al. Досліджувана група, яка отримувала PRP-OMP одночасно з АКДП та ТОПВ, порівнювалася з групою, яка отримувала плацебо разом з АКДП та ТОПВ в однакових віках. Клінічна ефективність для дітей, які отримували дві дози вакцини PRP-OMP, склала 93%; у 91% немовлят після двох доз вироблялися антитіла у кількості> 0,15 мкг / мл. Місцеві реакції у місці введення PRP-OMP зустрічалися частіше, ніж у місці введення плацебо, проте спостереження за побічними ефектами, включаючи 30-добове подальше медичне спостереження зі складанням діаграми не виявило жодних значних відмінностей між групами.

Капсулярні полісахарид Haemophilus influenzae типу b, кон'югованих з правцевим анатоксином (PRP-T). Vadheim et al.28 порівнювали понад 5000 дітей, які отримували вакцини PRP-T, АКДС та ТОПВ, з більш ніж 5000 дітей, які отримували вакцини проти гепатиту В, АКДС і ТОПВ в тих же віках. Використані в ході подальшого спостереження поштові листівки, опитування на дому, аналізи медичних реєстраційних записів, розповіді батьків та лікарів - все це продемонструвало відсутність значних відмінностей між етітмі двома групами щодо побічних ефектів. У віці 12 місяців у всіх, хто отримував вакцину PRP-T, титри антитіл становили = 0,15 мкг/мл.27 У ході великих випробувань у Великобританії за участю майже 30 000 дітей Booy et al.17 не виявили серйозних несприятливих реакцій при введенні вакцини PRP-T одночасно з АКДС і ОПВ. Клінічна ефективність вакцини PRP-T в ході цього випробування виявилася дуже високою; в контрольній групі було встановлено 12 випадків захворювання Hib і жодного випадку серед щеплених.

Haemophilus influenzae типу b, кон'югованих з дифтерійним анатоксином (PRP-D). У ході одного великого випробування вакцин, проведеного у Фінляндії, Eskola et al.24 рандомізовано відібрали приблизно 114 тисяч грудних дітей для введення їм однієї або чотирьох доз вакцини PRP-D. Всі діти також отримували поєднанні 1 або 2 дози вакцин АКДС, ІПВ і КПК. Повністю відсутні випадки анафілактичного шоку, смертей або стійких ускладнень протягом 2-х років подальшого спостереження. З однією дитиною стався епілептичний припадок, а в іншої дитини був епізод гіпотензії після введення PRP-D разом з вакциною АКДП. Не було жодних повідомлень про прямі порівняннях між дітьми, які отримували PRP-D разом з АКДП та дітьми, що одержували тільки АКДС. Клінічна ефективність у дітей, які отримали 3 дози PRP-D, становила 90%. У нечисленною підгрупі у 100% дітей концентрація анти-PRP антитіл після четвертої дози була> 1,0 мкг / мл.

У більш пізньому фінському дослідженні, де порівнювалася клінічна ефективність вакцин PRP-D і HbOC, Peltola et al.65 спостерігали 117 000 немовлят у двох групах у віці від 4 до 24 місяців. Всі діти одночасно отримували вакцини АКДП, ІПВ і КПК. Серйозних реакцій відмічено не було. Клінічна ефективність склала 87% для вакцини PRP-D і 94% для вакцини HbOC при порівнянні з ретроспективними контрольними даними.

Інші дослідження. Завершено проведення численних інших амеріканскіх19, 23, 30, 31, 33, 45, 46 і международних20, 25, 34, 43, 44, 47, 48, 66, 67 досліджень з вакцин Hib, що вводиться одночасно АКДС і ОПВ. Жодне з цих досліджень не вказує на те, що поєднане введення в різні місця або у вигляді асоційованих антигенів в одній вакцині (Hib - АКДП) викликає більш серйозні побічні ефекти або погіршує імуногенність вакцини Hib. Результати цих досліджень узагальнені в Таблиці 2.

Імунна відповідь на дифтерійний, правцевий і коклюшний антигени. Випробування з метою отримання імунної відповіді на АКДС і поліомієлітної вакцини при їх одночасному введенні з вакцинами Hib були більш обмеженими. Кілька досліджень вказують на те, що імунна відповідь на коклюшний антиген ослаблений при введенні АКДС одночасно з кон'югатной Hib вакциною (PRP-T), однак цей ефект був виявлений не у всіх дослідженнях. Всі дослідження показали відсутність змін в імунній відповіді на дифтерійний або правцевий антигени за її запровадження грудним дітям одночасно вакциною Hib.

Clemens et al.21 в Чилі і Scheifele et al.43 в Канаді повідомили про знижену виробленні кашлюкових агглютининов при введенні АКДС разом з PRP-T як у різні місця, так і в суміші один з одним. Clemens et al. відзначили, що у 99% дітей, які отримували вакцину АКДС окремо, вироблялися кашлюковим аглютиніни = 320 МО / мл у порівнянні з 92% немовлят, яким вакцини вводяться в різні місця, і 79% отримують змішані вакцини в одній ін'єкції (вакцини АКДП та PRP -T [Merieux]). Clemens et al. також виявили пригнічений імунну відповідь до кашлюку токсину і антіфіламентного гемаглютиніну у всіх групах, які отримували вакцини АКДП та PRP-T. Серед 442 грудних дітей, які отримували вакцини PRP-T (Merieux) та АКДП (Connaught-Канада), Scheifele et al. повідомили, що среднегеометрических титр кашлюкових агглютининов становить 291,3 при змішуванні вакцин PRP-T та АКДП в одному шприці і на 11 - 32% вище в тих випадках, коли ці вакцини вводилися одночасно в різні місця (Р <0,02). Ferreccio et al.12 в більш ранньому дослідженні, поряд з Scheifele et al., Відзначили анти - PRP-T антитіла = 0,15 мкг / мл у 100 і 98% всіх суб'єктів дослідження, незалежно від того, як вводилася вакцина АКДП, хоча Ferreccio et al. виявили більш низький відсоток (89%) при рівнях = 1,0 мкг / мл в групі комбінованих вакцин в порівнянні з 98% у групі, яка отримувала вакцини окремо. Тільки Scheifele et al. при одночасному введенні вакцин виявили якісь посилені побічні ефекти, які обмежуються підвищеної хворобливістю в місці ін'єкції вакцини АКДП, змішаної з PRP-T.

На відміну від цього Kaplan et al.31 (вакцина АКДП виробництва Connaught-США), Watemberg et al.47 (Pasteur-Merieux) і Avendano et al.11 (вакцина АКДП виробництва Connaught-США) відзначали в основному відсутність відмінностей у кашлюкової імунному відповіді при введенні вакцин АКДС і PRP-T разом в одному шприці дітям у віці 2, 4 і 6 місяців у порівнянні з дітьми, яким в різні місця вводили вакцини АКДП та PRP-T або ж вакцину АКДС, змішану з плацебо. Watemberg et al. відзначили тенденцію до деякого зниження среднегеометрических титрів (СГТ) коклюшного агглютинина після 3-х доз АКДС в суміші з PRP-T (n = 25, СГТ = 117) в порівнянні з введенням АКДС в суміші з плацебо (n = 15, СГТ = 211 ). Watemberg et al. також відзначили як відсутність відмінностей у антитільний відповіді на дифтерійний або правцевий анатоксини, так і відсутність значних відмінностей у побічні ефекти між цими двома групами.

У ході нерандомізованому дослідження Rennels et al.68 повідомили про те, що імунна відповідь на коклюшний токсин, філаментарний гемаглютинін, білок 69-kDa зовнішньої мембрани і фімбріального білки не відрізнялись у грудних дітей, які отримували цільноклітинним або безклітинну кашлюку вакцину одночасно з вакцинами Hib (HbOC , PRP-OMP), в порівнянні з дітьми, які отримували ці кашлюковим і Hib кон'югатние вакцини окремо.

Paradiso35 представив серологічні дані по 65 дітям грудного віку, які отримували вакцину АКДС окремо або разом з HbOC. Він показав при цьому, що значення СГТ для дифтерійних, правцевий і кашлюкових антитіл були дещо вище тоді, коли вакцину АКДС вводили одночасно з вакциною HbOC в різні місця. Paradiso36 також повідомив, що комбінована вакцина, що містить АКДС і HbOC, яка в даний час ліцензована в Сполучених Штатах, дала такий же гарний або кращий імунну відповідь на всі чотири антигену у порівнянні з окремою введенням вакцин АКДС і HbOC. King32 отримав аналогічні результати в ході окремого невеликого дослідження комбінованої АКДС-HbOC вакцини.

Booy et al. спостерігали знижений відповідь коклюшного агглютинина при введенні АКДС поєднанні з PRP-T у віці 2, 3 і 4 місяців в порівнянні з введенням АКДС спільно з HbOC у віці 3, 5 і 9 місяців.

Ці дані вказують, що різні кон'юговані вакцини Haemophilus influenzae типу b можуть різним чином взаємодіяти з вакцинами АКДС і діяти по-різному в однакових умовах. В даний час дане відмінність виявлено лише для однієї вакцини Hib (PRP-T); воно стосується лише відповіді на кашлюковим антигени і, як видається, має обмежене клінічне значення.

Вакцина проти гепатиту в і інші вакцини

Грудні діти. Інформація про одночасному введенні вакцини проти гепатиту В, самої нової вакцини, рекомендованої для поголовних щеплень, більш обмежена, проте вона демонструє безпеку та ефективність при введенні її з будь-якою іншою вакциною, повинна бути за календарем дитячих щеплень. У дослідженні за участю 380 грудних дітей на Тайвані було показано, що поєднана вакцинація вакциною проти гепатиту В, отриманої з плазми крові, разом з вакцинами АКДС і ТОПВ на першому році життя забезпечує імунну відповідь і безпеку, порівнянні з результатами роздільної імунізації цими ж антигенами ( D. West, ПП, 1993р.); аналогічні дані також повідомлялися з Сенегала22 і Італіі.14 Розробка асоційованої АКДС-гепатит В вірусної вакцини також просувається вперед, вказуючи на відсутність початкової несумісність цих антігенов.37

Більш великий досвід по лінії поєднаної вакцинації було напрацьовано в Південній Каліфорнії, де 5000 дітей отримували рекомбіновану вакцину проти гепатиту В разом з вакцинами АКДС і ТОПВ в ході контрольованого випробування Hib вакцини (PRP-T) .29 Попередні дані дозволяють припустити адекватну відповідь на гепатит В і менша кількість несприятливих подій, які спостерігаються при введенні комбінації Hib / АКДС / ТОПВ вакцин (D. Greenberg, ПП, 1993р.). Дослідження у розвиток даної роботи розглядає імуногенність безпеку комбінації вакцини проти гепатиту В, Hib вакцин, АКДС та ТОПВ, що вводяться 300 немовлятам.

Діти. Безпека і ефективність вакцини проти гепатиту В при її одночасному введенні з КПК або одновалентної коровою вакциною також вивчалися в Тайване50 і Сенегале.22 Імуногенність для всіх антигенів, а також несприятливі наслідки були аналогічні при одночасному або роздільному введення вакцин.

КПК та HIB вакцини

Одночасне введення вакцин рекомендовано ККПІ і ААП при досягненні дітьми віку 15 місяців. Steinhoff et al. вивчали 75 дітей, прищеплених вакцинами КПК і HibОС одночасно або з інтервалом 1 місяць. Між групами не було помічено будь-яких відмінностей щодо місцевих або соматичних побічних ефектів, або в концентраціях анти-PRP антитіл у сироватці крові. Dashefsky аналогічним чином вивчив 75 дітей у віці 15 місяців, які отримували вакцини КПК та PRP-OMP спільно або з інтервалом в 1 місяць. У всіх досліджуваних вироблявся титр анти-PRP антитіл = 0,15 мкг / мл і не було відзначено відмінностей у побічні ефекти.

Попередній аналіз, заснований на проведеному ЦББ дослідженні причин первісної неефективності КПК вакцини із залученням понад 2000 дітей у віці від 15 до 18 місяців, аналогічним чином вказує на відсутність відмінностей у несприятливих реакціях між дітьми, які отримували КПК одночасно з HbOC і тими дітьми, які отримували ці вакцини окремо (W. Atkinson, ПП, 1994р.).

АКДС, поліомієлітная, КПК і HIB вакцини

Незважаючи на те, що наявні факти не свідчать про знижену ефективності або безпеки при одночасному введенні КПК або Hib вакцин одночасно з АКДП та поліомієлітної вакцинами, існує обмежена інформація щодо поєднаного застосування всіх чотирьох вакцин, які були рекомендовані ККПІ для введення у віці 15 місяців. Теоретично не слід очікувати інтерференції або взаємопідсилюючих побічних ефектів, оскільки АКДС і Hib вакцини зазвичай пов'язують з подіями, що відбуваються безпосередньо в послепрівівочних період, тоді як КПК пов'язана з подіями, що відбуваються через 4 або більше днів після щеплення. Національна програма імунізації ЦББ в даний час проводить нерандомізованому дослідження, покликане дати додаткову інформацію про безпеку і імунній відповіді при введенні даної комбінації вакцин. Крім цього, безпеку одночасного введення цих антигенів буде і далі вивчатися за допомогою даних Системи обліку побічної дії імунізації.

Обговорення

Усі наявні фактичні дані з широкого кола джерел, що згадуються в цій статті, знаходяться у відповідності з рекомендаціями ККПІ і ААП про те, що одночасне введення сучасних американських ліцензованих вакцин безпечно і ефективно. Однак справжній огляд стосується лише сучасної опублікованої літератури і не включає в себе неопублікованих даних, які могли бути зібрані фірмами-виробниками вакцин в ході досліджень, що передують ліцензуванню. Крім того, що згадуються тут дослідження - це перш за все контрольовані клінічні випробування різних масштабів: деякі з них володіють достатньою потужністю для виявлення важливих відмінностей в безпеці (наприклад, Hib вакцин разом з АКДП вакциною), інші ж мають менший потенціал. Багато досліджень, зокрема ті, які стосуються Hib вакцин, були сплановані як передліцензійної дослідження, призначені для вивчення імуногенності і безпеки одиничної вакцини, що вводиться одночасно з іншими вакцинами. З цієї причини дані про імуногенності найчастіше носять обмежений характер і можуть бути отримані тільки для одного антигену. Аналогічним чином ці дослідження були сплановані для спостереження швидше за звичайними несприятливими подіями, ніж за тими явищами, які можуть відбуватися протягом відносно короткого часу після щеплення. Ризик побічних реакцій, які рідкісні чи можуть відбуватися після щеплення, необхідно оцінювати з допомогою інших методів, зазвичай після ліцензування вакцини.

Розглянуті тут дослідження містять мало фактів, які свідчать про зниження імунної відповіді при одночасному введенні більшості вакцин. Ми виявили знижену імуногенність тільки для кашлюкових антигенів, і то лише за його застосуванні як АКДП разом з ІПВ або PRP-T. Оскільки титри індукованих кашлюкових антитіл залишалися вище тих рівнів, які зазвичай вважаються захисними, хоча для захисних титрів і не вироблено хорошого визначення, клінічна значимість даного зниженого відповіді невідома. Незважаючи на те, що вплив Hib вакцин на кашлюку імуногенність було відзначено тільки для PRP-T, дані по Hib вакцин, за винятком HbOC, набагато більш обмежені.

З огляду на необхідність забезпечити захищеність дітей від керованих захворювань, поєднане введення вакцин буде залишатися необхідної політикою. Однак, як це відбувається з будь політикою щодо вакцин, існує потреба в безперервній періодичної кількісної оцінки безпеки та ефективності. Розширені дослідження з новим вакцин та новим комбінаціям вакцин будуть потрібні для расмотрения кожної основної комбінації на предмет її безпеки та імуногенності перед ліцензуванням. Також існує необхідність в постійному моніторингу несприятливих подій і ефективності у відношенні як окремих антигенів, так і вакцин, що вводяться одночасно. Такий моніторинг обов'язково повинен бути чутливим до відносно рідкісним подіям, і він зажадає координованого використання випробувань Етапу IV, моніторингу побічних реакцій, пов'язаних з вакциною, а також використання великих взаємопов'язаних баз даних для оцінки можливих причинних зв'язків.

Список літератури

1. Centers for Disease Control and Prevention. Reported vaccine-divventable diseases: United States, 1993, and the Childhood Immunization Initiative. MMWR 1994; 43:57 - 60.

2. Centers for Disease Control and Prevention. General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1994; 43: (RR-1): 9.

3. American Academy of Pediatrics. Active and passive immunization. In: Peter G, ed. Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1991:17.

4. Centers for Disease Control and Prevention. Retrospective assessment of vaccination coverage among school-aged children: selected US cities, 1991. MMWR 1992; 41:103-7.

5. Centers for Disease Control and Prevention. Early childhood vaccination in two rural counties: Nebraska, 1991-1992. MMWR 1992:41:6 S8-91.

6. Gindler JS, Atkinson WL, Markowitz LE. Update: the United States measles epidemic, 1989 - 1990. Epidemiol Rev 1992; 14:270-6.

7. Hutchins SS, Escolan J, Markowitz LE, et al, Measles outbreak among unvaccinated divschool-age children: opportunities missed by health care providers to administer measles vaccine. Pediatrics 1989; 83:369-74.

8. Hutchins SS, Gindler JS, Atkinson WL, et al. Preschool children at high risk for measles: opportunities to vaccinate. Am J Public Health 1993; S3 :862-7.

9. The National Vaccine Advisory Committee. The measles epidemic: the problems, barriers, and recommendations. JAMA 1991; 266:1547-52.

10. Cutts FT, Zell ER, Mason D, Bernier R, Dini E, Orenstein WA. Monitoring progress towards US divschool immunization goals. JAMA 1992; 267:1952-5.

11. Avendano A, Ferreccio C, Lagos R, et al. Haemophilus influenzae type b polysaccharide-tetanus protein conjugate vaccine does not dedivss serologic responses to diphtheria, tetanus or pertussis antigens when coadministered in the same syringe with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in young Gambian infants. Pediatr Infect Dis J 1993; 12:638 - 43.

12. Ferreccio C, Clemens J, Avendano A, et al. The clinical and immunological response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide-tetanus protein conjugate vaccine coadministered in the same syringe with DTP at 2, 4, and 6 months of age. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:764-7I.

13. Baker JD, Halperin SA, Edwards K, Miller B, Decker MD, Stephens D. Antibody response to Bordetella pertussis antigens after immunization with American and Canadian whole-cell vaccines. J Pediatr 1992; 121:523-7.

14. Barone P, Mauro L, Leonardi S, et al. Simultaneous administration of HB recombinant vaccine with diphtheria and tetanus toxoid and oral polio vaccine: a pilot study. Acta Paediatr Jpn 1991; 33:455-8.

15. Black SB, Shinefield HR, Lampert D, et al. Safety and immunogenicity of oligosaccharide conjugate Haemophilus influenzae type b (HbOC) vaccine in infancy. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:92-6.

16. Black S, Shinefield H, Hiatt R, Fireman B, Ray P, Lewis N. Safety of HDTP - a combined oligosaccharide conjugate (HbOC) Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine and DTP vaccine - in infancy. Pediatr Res 1992; 31:158 A.

17. Booy R, Moxon ER, MacFarlane JA, Mayon-White RT, Slack MPE. Efficacy of Haemophilus influenzae type B conjugate vaccine in Oxford region [Letter]. Lancet 1992; 340:847.

18. Booy R. Aitken SJM, Taylor S. et al. Immunogenicity of combined diphtheria, tetanus, and pertussis vaccine given at 2, 3, and 4 months of age. Lancet 1992: 339:507 - 10.

19. Bulkow LR., Wainwright RB., Letson GK., Chang SJ, Ward JI. Comparative immunogenicity of four Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in Alaska Native infants. Pediatr Infect Dis J 1993; 12:484 - 92.

20. Campbell H, Byass P, Ahonkhai VI, Vella PP, Greenwood BM. Serologic responses to an Haemophilus influenzae type b polysaccharide-Neisseria meningitidis outer membrane protein conjugate vaccine in very young Gambian infants. Pediatrics 1990; S6 :102-7.

21. Clemens JD, Ferreccio C, Levine MM, et al. Impact of Haemophilus influenzae type B polysaccharide-tetanus protein conjugate vaccine on responses to concurrently administered diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. JAMA 1992; 267:673-8.

22. Coursaget P, Yvonnet B, Relyveld EH., Barres JL, Diop-Mar I, Chiron JP. Simultaneous administration of diphtheria-tetanus-pertussis-polio and hepatitis B vaccines in a simplified program: immune response to diphtheria toxoid, tetanus toxoid, pertussis and hepatitis B surface antigen. Infect Immun 1986; 51:784-7.

23. Dashefsky B, Wald E, Guerra N, Byers C. Safety, tolerability, and immunogenicity of concurrent administration of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine (meningococcal protein conjugate) with either measles-mumps-rubella vaccine or diphtheria-tetanus-pertussis and oral poliovirus vaccines in 14 - to 23-month old infants. Pediatrics 1990; 85 (Suppl) :682-9.

24. Eskola J, Kayhty H, Takala AK, et al. A randomized prospective field trial of a conjugate vaccine in the protection of infants and young children against invasive Haemophilus influenzae type b disease. N Engl J Med 1990; 323:1381-7.

25. Eskola J, Kayhty H, Gordon LK, et al. Simultaneous administration of Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine with routine diphtheria-tetanus-pertussis and inactivated poliovirus vaccinations of childhood. Pediatr Infect Dis J 1988; 7:480-4.

26. Eskola J, Peltola H, Takala AK, et al. Efficacy of Haemophilus influenzae type b polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine in infancy. N Engl J Med 1987; 317:717-22.

27. Greenberg DP, Vadheim CM, Marcy CM, Ward JI, Kaiser-UCLA Hib Vaccine Study Group. Evaluation of the safety, immunogenicity and efficacy of Haemophilus b (Hib) PRP-T conjugate vaccine in a prospective, randomized and placebo-controlled trial in young infants [Abstract 65]. In: Program and abstracts of the 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 29 to October 2, 1991.

28. Vadheim CM, Greenberg DP, Partridge S, Jing J, Ward J, Kaiser-UCLA Vaccine Study Group. Effectiveness and safety of an Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine (PRP-T) in young infants. Pediatrics 1993; 92:272-9.

29. Greenberg DP, Vadheim SM, Marcy SM, Wong V, Margolis H, Ward JI. Safety and immunogenicity of two recombinant hepatitis B vaccines given to 5000 infants as part of routine immunization at 2, 4, and 6 months of age. In: Program and abstracts of the 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 29 to October 2, 1991.

30. Hogerman D, Madore D, Keyserling H, et al. Safety and immunogenicity in infants of a tetravalent vaccine composed of HbOC (HibTITER ") and DTP (TRI-IMMUNOL '). Pediatr Res 1992; 31:174 A.

31. Kaplan SL, Ward MA, Lauer BA, Wiedermann BL, Dukes CM. Immunogenicity and safety of H. influenzae type b-tetanus protein conjugate vaccine (PRP-T) alone or mixed with DTP in infants. Pediatr Res 1992; 31:166 A.

32.King J, Keane V, Smilie M, et al. Safety and immunogenicity of combined DTP-HbOC vs separate DTP and HbOC vaccines. Program and abstracts of the 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, October 17 to 20, 1993.

33. Kovel A, Wald ER, Guerra N, Serdy C, Meschievitz CK. Safety and immunogenicity of acellular diphtheria-tetanus-pertussis and Haemophilus conjugate vaccines given in combination or at separate injection sites. J Pediatr 199'2; 120:84 - 7.

34. Mulholland EK, Ahonkhai VI, Greenwood AM, et al. Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae type b-Neisseria meningitidis Group b outer membrane protein complex conjugate vaccine mixed in the syringe with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in young Gambian infants. Pediatr Infect Dis J 1993; 12:632 - 7.

35. Paradisio P. Combined childhood immunizations [Letter]. JAMA 1992; 268: 1685.

36. Paradiso P, Hogerman D, Madore D, et al. Safety and immunogenicity in infants of a tetravalent vaccine composed of HbOC (HibTITER) and DTP (TRI-IMMUNOL) [Abstract 1028]. Pediatr Res 1992; 31:174 A.

37. Prikazsky V, Wynen J, Vandepapeliere P. A combined diphtheria, tetanus and hepatitis B vaccine to facilitate integration of hepatitis B vaccine into EPI. Program and abstracts of the 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, October 17 to 20, 1993.

38. Peltola H, Eskola J, Kayhty H, et al. Clinical efficacy of the PRP-D vs. HbOC conjugate vaccines against Haemophilus influenzae type b (Hib). In: Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, CA, October 11 to 14, 1992.

39. Qureshi AW, Zulfiqar I, Siddiqui RN. Comparison of immunogenicity of combined DTP inactivated injectable polio vaccine (DPT-IPV) and association of DPT and attenuated oral polio vaccine (DPT + OPV) in Pakistani children. J Pakistan Med Assoc 1989; 39:31-5.

40. Rennels MB, Reed GF, Edwards KM, et al. Comparison of reactogenicity of acellular and whole cell DTP vaccines given alone or simultaneously with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine [Abstract 585]. Pediatr Res 1992; 31: 100A.

41. Santosham M, Wolff M, Reid R, et al. The efficacy in Navajo infants of a conjugate vaccine consisting of Haemophilus influenzae type b polysaccharide and Neisseria meningitidis outer-membrane protein complex. N Engl J Med 1991; 324: 1767 - 72.

42. Scheifele D, Bjornson G, Barreto L, Meekison W, Guasparini R. Controlled trial of Haemophilus influenzae type b diphtheria toxoid conjugate combined with diphtheria, tetanus and pertussis vaccines, in 18-month-old children, including comparison of arm versus thigh injection. Vaccine 1992; 10: 455 - 60.

43. Scheifele D, Barreto L, Meekison W, Guasparini R, Friesen B. Can Haemophilus influenzae type-b tetanus toxoid conjugate vaccine be combined with diphtheria toxoid, pertussis vaccine, tetanus toxoid? Can Med Assoc J 1993; 149:1105-11.

44. Shinefield H, Black S, Adelman T, Ensor K, Hogerman D. Safety and immunogenicity of DTaP-HbOC-combined oligosaccharide conjugate (HbOC, HibTITER) Haemophilus influenzae type b and acellular DTP vaccine (DTaP) in toddlers. In: Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, CA, October 11 to 14, 1992.

45. Steinhoff MC, Thomas ML, Dannenfelser S, O'Donovan C. Immunogenicity of H. influenzae type b-CRM197 conjugate vaccine (HbOC) given simultaneously with routine childhood immunizations. Pediatr Res 1990; 27:184 A.

46. Ward J, Brenneman G, Letson GW, Heyward WL, the Alaska H. influenzae Vaccine Study Group. Limited efficacy of a Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in Alaska Native infants. N Encl J Med 1990; 323: 1393 - 401.

47. Watemberg N, Dagan R, Arbelli Y, et al. Safety and immunogenicity of Haemophilus type b-tetanus protein conjugate vaccine, mixed in the same syringe with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in young infants. Pediatr Infect Dis 1991; 10:758 - 61.

48. Berger R, Just M. Lack of interference between vaccines [Letter]. Pediatr Infect Dis 1983; 2:172.

49. Deforest A, Long SS, Lischner HW, et al. Simultaneous administration of measles-mumps-rubella vaccine with booster dose of diphtheria-tetanus-pertussis and poliovirus vaccines. Pediatrics 1998; 81:237-46.

50. Huang LM, Lee CY, Hsu CY, et al. Effect of monovalent measles and trivalent measles-mumps-rubella vaccines at various ages and concurrent administration with hepatitis B vaccine. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:461 - 5.

51. John TJ. Selvakumar R, Balrai V, Simoes EAF. Antibody response to measles vaccine with DTPP [Letter]. Am J Dis Child 1987; 141:14.

52. Krugman RD, Witte JJ, Parkman PD, et al. Combined administration of measles, mumps, rubella and trivalent oral poliovirus vaccines. Public Health Rep 1977; 92:220-2.

53. Rothstein E, Bernstein H, Pennridge Pediatric Association, et al. Simultaneous administration of an acellular pertussis-DT vaccine (APDT) with MMR and OPV vaccines. In: Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, CA, October 11 to 14, 1992.

54. Simoes EAF, Balraj V, Selvakumar R, John TJ. Antibody response of children to measles vaccine mixed with diphtheria-pertussis-tetanus or diphtheria-pertussis-tetanus-poliomyelitis vaccine. Am J Dis Child 1988; 142:309-11.

55. Parkman PD, Hopps HE, Albrecht P, Meyer HM Jr. Simultaneous administration of vaccines: recent advances in immunization. PAHO scientific publication 451. Washington, DC: Pan American Health Organization, 1983.

56. Halsey N, Galazka A. The efficacy of DPT and oral poliomyelitis immunization schedules initiated from birth to 12 weeks of age. Bull WHO 1985; 63:1151-69.

57. Edwards KM, Decker MD, Halsey NA. et al. Differences in antibody response to whole-cell pertussis vaccines. Pediatrics 1991; 88: 1019-23.

58. Halperin SA, Bortolussi R, MacLean D, Chisholm N. Persistence of pertussis in an immunized population: results of the Nova Scotia enhanced pertussis surveillance program. J Pediatr 1989; 115:686-93.

59. Cody CL, Baraff LJ, Cherry JD, Marcy SM, Manclark CR. Nature and rates of adverse reactions associated with DTP and DT immunizations in infants and children. Pediatrics 1981; 68:650 - 60.

60. Long SS, Deforest A, Pennridge Pediatric Associates, Smith DG, Lazaro C, Wassilak SGF. Longitudinal study of adverse reactions following diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in infancy. Pediatrics 1990; 85:294-302.

61. Peltola H, Heinonen OP. Frequency of true adverse reactions to measles-mumps-rubella vaccine: a double blind placebo-controlled trial in twins. Lancet 1986: 2:939-42.

62. Centers for Disease Control and Prevention. Adverse events following Immunization Surveillance Report No. 3, 1985 - 86, Issued February 1989.

63. Centers for Disease Control and Prevention. New recommended schedule for 'active immunization of normal infants and children. MMWR 1986; 35:577-9.

64. Black SB, Shinefield HR. Fireman B, et al. Efficacy in infancy of oligosaccharide conjugate Haemophilus influenzae type b (HbOC) vaccine in a United States population of 61 O8O children. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:97-104.

65. Peltola H, Eskola J, Kayhty, et al. Clinical efficacy of the PRP-D vs. HbOC conjugate vaccines against Haemophilus influenzae type b (Hib). In: Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, CA, October 11 to 14, 1992.

66. Booy R, Aitken SJM, Taylor S, et al. Immunogenicity of combined diphtheria, tetanus, and pertussis vaccine given at 2, 3 and 4 months versus 3, 5, and 9 months of age. Lancet 1992; 339:507-10.

67. Booy R, Moxon ER, MacFarlane JA, Mayon-White RT, Slack MPE. Efficacy of Haemophilus influenzae type B conjugate vaccine in Oxford region [Letter]. Lancet 1992; 340:847.

68. Rennels MB, Edwards KM, Anderson EL, et al. Effect on pertussis immune responses of administering Haemophilus influenzae type b (HIB) at the same time as acellular or whole cell DTP vaccine. Pediatr Res 1992; 31:100 A. Abstract 584.